精诚医学情报中心通讯 第5期

特定药物的生物等效试验设计（三）

高变异药物

高变异性药物( highly variable drug，HVD)的生物等效性(bioequivalence，BE)研究是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一。HVD具有治疗窗宽、品种数目多、治疗领域广等特点。由于其个体内变异大、生物不等效性风险高，导致研究难度大[1]。

1.1.   高变异药物的定义

NMPA于2005年发布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》规定：“当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为HVD。”

《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》规定：“高变异性药品是指药动学参数个体内变异大于30%的药品。”

国家药品监督管理局（NMPA）2018年发布的第103号公告附件一《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》规定：“某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，称为HVD。”

据此，小编建议HVD定义主要参考NMPA最新指导原则，而以上提及的药动学参数主要为AUC和Cmax。

1.2.   高变异特征的影响因素

不同药物制剂、药物自身吸收和代谢特点等均可引起药物制剂的药代动力学参数高变异性[2]。《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》文件中提及“通常情况下，导致药物个体内高变异特征的潜在因素包括但不限于：（1）胃肠道pH值、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等影响生物利用度的生理因素；（2）药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等药物固有性质；（3）溶解性等原料药的理化性质；（4）药物溶出等制剂的处方因素；（5）饮食等其他因素。”

其中，首过效应、低水溶性、生物利用度低等是造成药物高变异性的主因[2]。

1.3.   生物等效性

研究目前，FDA、EMA和NMPA在HVD的BE研究方面均有相关指导原则，三者的BE技术指导原则在HVD的定义、试验设计、数据分析、BEL放宽标准和样本量估算等5个方面[1]的异同点详见表1。

另外，《中华人民共和国药典》2015年版第4部《药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则》规定：对于高变异性药物，如果Cmax差异较大且对临床的影响不大，基于临床的充分理由，则可放宽接受范围，Cmax可接受的最宽范围为69.84%～143.19%。《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016年第61号）规定：对于高变异性药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整。

高变异性药物的生物等效性研究问题复杂，目前我国尚未有高变异药物目录和特定药物的生物等效性指导原则，但中国药学会和中国食品药品检定研究院（仿制药质量和疗效一致性评价办公室）已组织专家对美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》开展了翻译工作。我国翻译的FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中涉及高变异性药物指导原则约有35个品种规格，见表2。其中涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批289个品种的有：硝酸甘油舌下片、维A酸胶囊、盐酸普罗帕酮片、苯磺酸氨氯地平盐酸贝那普利胶囊等。

实例—孕酮胶囊

2010年4月(2011年2月修订) FDA公布高变异性药物孕酮胶囊的《特定药物的生物等效性指导原则》，并以此为例较为详细的对高变异性药物生物等效性试验作了指导，根据药物性质选择使用参比制剂校正的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法对孕酮胶囊进行统计分析。下文将对此进行简要阐述。

FDA《孕酮（胶囊）生物等效性试验指导意见草案》的检索网址为：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf。

试验类型：FDA指导原则建议进行空腹和餐后试验。

试验设计：FDA指导原则建议采用“部分或完全重复交叉体内试验”设计。

给药剂量：200 mg。

受试者选择：健康男性和绝经后女性，一般人群。试验中应尽可能包括更多的绝经后女性。并符合一般要求：年龄在18岁以上(含18岁)；应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别和种族；如果药物拟用于两种性别，那么研究入选的男性和女性应占相似的比例；如果药物主要适用于老年人群，那么入选受试者应尽可能多地选择老年人(60岁以上的人)；入选受试者的例数应足以使生物等效性评价具有足够的统计学效力，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求(一般不鼓励划分亚组进行统计分析)。

待测分析物：血浆中的孕酮。

生物等效性评价：测定给药前1 h、0.5 h和0 h时间点的基线孕酮水平。应利用给药前平均孕酮水平对给药后水平进行基线校正。应确定每个给药周期的基线浓度，并应根据每个周期进行相应的基线校正。如果基线校正后的血浆浓度值结果为负，应在计算基线校正的AUC之前将该值设置为0。请使用未校正数据和已校正数据进行数据分析。可考虑对孕酮使用RSABE方法。如果使用RSABE方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥30%）。有关此方法的详细信息，请参阅以下出版书籍中的章节：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach. In: Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product Development – International Regulatory Requirements for Bioequivalence. New York, NY: Informa Healthcare, 2010: 271-272。

体内试验豁免申请：FDA指导原则认为规格为100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为200 mg时生物等效性试验数据符合要求；(ii)所有剂量组的处方比例相似；(iii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求。

《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》

《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》是NMPA于2018年10月29日针对HVD生物等效性研究发布的“提纲挈领”性指导原则，从研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导和要求。

1. 研究设计

应根据药物特点，综合考虑拟定的统计分析方法、受试者可获得性、残留效应等因素，选择非重复交叉设计、重复交叉设计或平行组设计。

对于HVD，由于个体内变异较大，采用非重复交叉设计进行生物等效性研究时，需要适当增加样本量，以满足试验的检验效能。

重复交叉设计可分为三周期部分重复（仅重复使用参比制剂）和四周期完全重复（重复使用参比制剂和受试制剂）交叉设计。重复交叉设计可保证同一受试者至少服用参比制剂两次，获得确切的参比制剂个体内变异系数，以决定是否采用RSABE方法进行生物等效性分析。

特殊情况下（例如长半衰期药物）可采用平行组设计。与交叉设计相比，平行组设计需要更大的样本量。

另外，一般应采用单次给药进行HVD的生物等效性研究。若基于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗且治疗不可间断的患者，可在多次给药达稳态后，采用ABE方法进行生物等效性评价。

2.样本量

ABE方法的样本量估计具体参见NMPA 2018年公布的第103号公告之附件二《生物等效性研究的统计学指导原则》。

RSABE方法的样本量估计可通过计算机模拟的方法；也可将参比制剂的个体内标准差SWR视为常数，先求得经调整的等效性界值，再代入到相应设计下基于ABE方法的计算公式求算，建议适当增加样本量进行保守估计。

3.统计分析

应在研究方案和统计分析计划中提前制定生物等效性分析方法，若选择非重复交叉设计或平行组设计，应采用ABE方法；若选择部分重复或完全重复交叉设计，则可采用ABE方法或RSABE方法。

采用ABE方法评价时，应以主要药动学参数（AUC和Cmax）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%的范围内为等效标准。

RSABE法主要分为三步：1）计算参比制剂的个体内标准差（SWR），不同药动学参数的SWR需分别计算；2）计算(`YT－`YR)－θs2WR算式的单侧95%置信区间上限；3）等效性判断标准，若2）的结果小于等于零且制剂间主要药动学参数的几何均值比（Geometric mean ratio, GMR）的点估计值在80.00%~125.00%范围内，可判定受试制剂与参比制剂的药动学评价指标（AUC或Cmax）具有生物等效性。

值得注意的是，该指导原则规定：“当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。”

4.报告总结与讨论

研究报告撰写内容除应符合生物等效性研究的一般技术要求外，还应重点进行高变异药物特征论证、风险评估及相应的数据分析报告。

5.特殊考虑

对于暴露量-效应曲线不平缓甚至陡峭的药物，如替格瑞洛、达比加群等，即使个体内变异系数大于30%，也不建议采用RSABE方法放宽等效性判断标准，以避免某些患者可能由于暴露量增加出现安全性风险。

含有HVD的复方制剂（例如缬沙坦氨氯地平片）在试验设计时应充分考虑单个药物的生物药剂学和药代动力学特点，根据其中个体内变异较高的药物进行相应样本量估计，各组成药物则应分别选择适宜的统计分析方法进行生物等效性分析。

本期结语

生物等效性评价是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一，我国翻译的FDA《特定药物的生物等效性指导原则》相关检索网址为http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0847/8965.html。

本期介绍了HVD的定义和相关指导原则，并以孕酮胶囊为实例从试验设计、受试者选择（样本量）、待测物质、豁免条件等多个方面对FDA公布的HVD《特定药物的生物等效性指导原则》进行简述，并特别叙述了我国HVD生物等效性研究的指导原则要求。

截止本期，MIC通讯第3-5期分别从内源性药物、窄治疗窗药物、特殊注射剂、长半衰期药物和高变异药物等几个种类的BE试验设计进行了重点分析和归纳，以期对申办方、研究者和CRO公司的BE试验设计和一致性评价工作的开展提供借鉴和帮助。

参考文献：

[1]李自强, 黄宇虹, 王保和, 等. FDA,EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较[J]. 中国新药杂志, 2017(1):7-13.

[2]朱凤昌, 王爱国, 韩凤, 等. 美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》高变异性药物生物等效性指导原则调研[J]. 中国药物评价, 2016, 33(5).

图文：《精诚医学情报中心通讯》编辑组

编辑：李金凤、范婷婷、王萍、许慧、景成、刘素平、高妮

邮箱：journal@giantcro.com

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