精诚医学情报中心通讯 第9期42
发表时间：2019-08-05 14:18 药物警戒系列第2篇 关于《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》的解读。 概述 为落实原国家食品药品监督管理总局《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）的要求，药品审评中心依据ICH药物警戒相关指导原则【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》（以下简称“《标准与程序》”），并于2018年4月27日发布[3]。2018年5月1日后开始实施的临床试验，按照《标准与程序》执行[1]。2018年5月1日前已经进行的临床试验，鼓励按照《标准与程序》执行[1]。 本文结合ICH药物警戒相关指导原则，解读我国《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》主要内容。 不良事件（Adverse Event, AE），指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系[2]。 严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），指受试者接受试验用药品后导致死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件[2]。 药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR），指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非预期的反应。试验用药品与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性[2]。 可疑非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR），指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有的资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应[2]。 加速报告的责任主体 八、 申请人是药物临床试验安全性信息监测与非预期严重不良反应报告的责任主体[3]。申请人应指定专职人员负责临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告管理；应制订临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告标准操作规程，并对所有相关人员进行培训；应掌握临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全风险评估，向试验相关方通报有关信息，并负责对非预期严重不良反应进行快速报告[3]。 申请人是责任主体。申请人可以与CRO公司签订服务合同，由CRO 公司协助提交临床期间SUSAR个例报告，但是，作为药物研发及注册申办方，申请人仍然是临床期间安全性监管及报告的责任主体[4]。 加速报告的适用范围 一、 申请人获准开展药物（包括化药、中药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应（以下简称“非预期严重不良反应”），以及本标准和程序规定的其它情形，都应按照本标准和程序在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告[3]。 不作为快速报告的内容： 五、 以下情况一般不作为快速报告内容：（1）非严重不良事件；（2）严重不良事件与试验药物无关；（3）严重但属预期的不良反应；（4）当以严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申请人以个例安全性报告（ICSR）形式向国家药品审评机构报告[3]。 其他需进行快速报告的事件 十三、 除了非预期严重不良反应的个例安全性报告之外，对于其他潜在的严重安全性风险信息，申请人也应尽快向国家药品审评机构报告，同时需对每种情况做出医学和科学的判断[3]。一般而言，对于明显影响药品风险获益评估的信息或可能考虑药品用法改变，或影响总体药品研发进程的信息，均属于此类情况，例如：(1)对于已知的、严重的不良反应，其发生率增加，判断具有临床重要性；(2)对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药品无效；(3)在新近完成的动物试验中的重大安全性发现(如致癌性) [3]。 十四、 申请人从其它来源获得的与试验药物相关的非预期严重不良反应及其他潜在严重安全性风险的信息也应当向国家药品审评机构进行快速报告[3]。 药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品[4]。 临床试验包含与新药（中药、化药、生物制品）注册申请有关的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，批件中有特别要求的Ⅳ期临床试验，承诺性临床试验，需要开展临床试验的已上市产品申请增加新的人群或新的适应症，以及需要开展临床试验的已上市产品的重大改变（如，新剂型，新给药途径，新生产工艺），等[4]。批件中无特别要求的Ⅳ期临床试验不按此要求报告，可按上市后相关要求进行报告[4]。 以上临床试验期间，申请人从其它来源获得的与试验药物相关的非预期严重不良反应及其他潜在严重安全性风险的信息也应当向国家药品审评机构进行快速报告[4]。 ICH规定，所有严重和非预期的不良反应都是快报的对象[5]。加速报告那些严重但属预期的反应，一般认为是不适当的[5]。同时临床研究中出现的那些严重事件如果与研究产品无关的话，无论是否预期，也不适合加速报告[5]。同样，非严重不良反应，无论是否预期，也不作为快报内容[5]。此外，除SUSAR之外，对于明显影响药品的风险利益评估的信息或可能考虑药品用法改变，或影响总体药品研发的实施的资料，都应进行快速报告[5]。我国的法规与ICH是一致的。 与阳性对照药或安慰剂治疗有关的不良反应的报告 六、阳性对照药相关的严重不良反应，申请人有责任决定是否向其他的药品生产商和/或直接向国家药品监督管理部门报告[3]。申请人必须向药品生产商或直接向国家药品监督管理部门报告该类事件[3]。与安慰剂相关的不良事件一般不符合不良反应的标准而快速报告[3]。 我国的法规与ICH规定是一致的。 加速报告的时限 九、 申请人获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析、评估和判断[3]。根据严重不良事件的性质（类别）按以下时限向国家药品审评机构快速报告[3]： （一）对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息[3]。 注：申请人首次获知当天为第0天[3]。 （二）对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天[3]。 十一、 申请人在首次报告后，应继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15天内[3]。 我国的加速报告时限与ICH要求一致，另外，ICH提出了报告的最低要求：初始报告在规定的时限内必须做到以下几点：①可确认的患者；②怀疑药品；③确定的报告来源；④ 不良事件或结局：可认定是严重和非预期、在临床研究中的，与用药有合理因果关系[5]。应该积极获取随访的信息并及时上报[5]。 加速报告的时间范围 十、 快速报告开始时间为临床试验批准日期/国家药品审评机构默示许可开始日期，结束时间为国内最后一例受试者随访结束日期[3]。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，由研究者报告申请人，若属于非预期严重不良反应，也应进行快速报告[3]。 2018年5月1日前获得临床试验批件，尚未开展临床试验或已开展部分临床试验的，对于目前准备进行、尚未实施的临床试验，均应按此《标准与程序》执行[4]。实施的标志为首例受试者签署知情同意书[4]。 对于国际多中心临床研究，“临床试验期间”SUSAR快速报告是指从临床试验批准日期/国家药品审评机构默示许可开始日期开始，至全球最后一例受试者随访结束日期[4]。 加速报告的方式 七、非预期严重不良反应个例安全性报告内容应按照ICH 《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全性报告传输的数据要素》相关要求报告[3]。相关术语应采用ICH《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》进行编码[3]。 SUSAR快速报告传输方式目前仅限于GATEWAY方式和XML文件方式，不接受以邮件/纸质/或其他方式递交CIOMS表等其他方式[4]。对于尚未建立药物警戒系统、目前尚不具备条件通过GATEWAY或者XML文件方式提交SUSAR个例报告的申请人，可以采用购买第三方（如CRO公司）服务的方式，以帮助实现GATEWAY或XML文件方式提交[4]。推荐以Gateway方式传输[4]。 盲治疗报告的管理 《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》中指出：盲法试验中发生非预期严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验药物的相关性，申请人可只对个例进行“破盲”[4]。在此过程中，仅由个别专门人员进行相关个例破盲，而对疗效结果进行分析和阐述的人员仍应保持“盲态”[4]。通过合理的临床试验设计与管理，个别病例的破盲通常不会影响临床试验的实施或最终结果的分析[4]。如保持“盲态”，而不进行个别病例“破盲”，不能及时明确试验药、对照药还是安慰剂，将不利于药物临床试验中的风险控制与受试者保护[4]。因此，需要进行个例破盲，符合《标准与程序》规定的方可按照SUSAR进行快速报告[4]。 ICH中规定：当申办者和研究者对每个病人的治疗处于盲态时(包括双盲研究)：发生严重不良事件需要作决定是否对个别病人破盲[5]。如果研究者破盲，就可认为申办者已知道病人接受何种治疗[5]。尽管在最后的研究报告分析之前对所有病人保持“盲”有好处，但当严重不良反应需加速报告时，建议申办者只对特例进行“破盲”即便研究者并未“破盲”[5]。同样也建议，当合适或可能时，对一些工作人员，如生物统计员(负责对研究结果进行分析和阐述的人员)保持“盲”[5]。在以上情况仍保持“盲”仍有些许缺点，弊大于利[5]。保持“盲”安慰剂和对照组(通常为上市后药品)往往被不必要地归档，当“盲”最终开放时，往往已是在上报药政部门几周或几 月后，必须确使公司或管理者的数据被更新[5]。如果事件是严重、新发的和可能同药品有关的话，尽管研究者手册得到更新，盲目地向有关机构通知是不恰当的并可能引起误解；更重要的是，个别病例“破盲”，对于临床研究的实施或最终报告分析的进行并无显著的影响[5]。然而，当出现致命或其他严重结局是主要疗效终点时，一旦破盲临床研究的完整性将无法保全[5]。如果双盲打破的话，在这些或相似情况下，最好是可先同管理机构达成一致，并将其作为疾病相关治疗而不作为常规加速报告[5]。 报告文种 十五、 无论境内、境外的个例安全性报告及其他潜在严重安全性风险报告均应采用中文报告[3]。 结语 自2017年6月原CFDA加入ICH成为监管成员，我国开始加快接受并实施ICH相关技术指导原则的步伐。从决定适用《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》等指导原则，到2018年4月27日CDE发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，可以看出我国相关部门的行动力与积极性，这也这意味着中国与国际接轨之路已经全面打开。所以不论是制药企业、研发机构，或是CRO公司，都应积极响应并参与国际化进程，加强内部PV部门的培训，以更好地执行我国最新的法律法规相关要求。 参考文献： [1] CDE: 关于发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》的通知http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314449 [2] 《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿） [3] 《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》 [4] 《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》 [5] E2A: 人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则：临床安全性资料的管理：加速报告的定义与标准（中文版：征求意见稿） 编辑：李金凤、范婷婷、王萍、许慧、景成、刘素平、高妮、赵倩南、李洁云、王瀚辉 邮箱：journal@giantcro.com 【精诚医学情报中心】 拥有国内外1600+ 0期、Ⅰ期-Ⅳ期临床试验中心的合法病案资料网络系统；拥有多学科资深药物、医疗器械、及科研型(INT)临床试验方案设计及配套文件撰写团队；16年余的全国范围药物、医疗器械、观察队列等临床试验资料库；在脑神经科学、肿瘤、心血管、肾内科、眼科、医学美容、精神类等垂直领域具有国内领先地位；拥有丰富的医疗资源及临床试验实践经验；中英文文章质控及国、内外知名期刊医学论文发表；CEC、DSMB等委员会运营；第三方独立判读中心运营；PV/SUSAR/PSUR/DSUR服务。 工作内容包括： •医药竞争情报收集与分析 •中、英文文章发表 •临床试验方案及原始病历、CRF、ICF、IB等设计与撰写 •研究总结报告撰写 •CER服务 •CEC、DSMB等委员会运营 •第三方独立判定中心运行 •PV/SUSAR/DSUR/PSUR等服务 •医药研发咨询 •医学监查 |
