精诚医学情报中心通讯 第10期

药物警戒系列

第3篇：关于《E2F研发期间安全性更新报告》要点的解读

近年来，随着医药工业整体水平的进步和政策环境的改善，国内制药企业对于创新药的研发热情持续升温^【1】。在获得机遇的同时，也必然面临挑战。

为了在研究药物的临床研发过程中对受试者的风险进行持续评估，进行定期安全性信息分析非常关键。向监管机构和其他相关方（如伦理委员会）定期报告分析结果、研究药物的安全性，以及针对安全性问题提出或采取的解决措施也非常重要^【2】。所以为了统一报告标准，提高一致性和效率，ICH发布了《E2F 研发期间安全性更新报告》指导原则。

我国加入ICH之后，对于医药研发各个阶段，提出了更严和更高的与国际水平接轨的要求。2018年7月公布的关于调整药物临床试验审评审批程序的公告中规定，申请人在获得首次临床试验许可后，应定期向药审中心提供药物研发期间安全性更新报告（DSUR）。

1、检查申办者在报告期间获得的信息与该研发药物之前的安全方面信息是否一致；

2、描述新的可能对临床试验受试者的保护造成影响的安全性问题；

3、总结当前对已确认的和潜在的风险的认识和处理；

4、临床研究/项目的进展状况和研究结果进行更新^【2】。

DSUR主要关注在研药物（无论是上市与否）的干预性临床试验（以下简称为“临床试验”）中的数据和发现^【2】。由于获得上市批准后通常还会继续进行临床研发，因此DSUR中也应该包含上市后研究中的相关信息^【2】。DSUR应侧重于研究药物，只有当对照药物与临床试验受试者的安全相关时，才需提供对照药物的信息^【2】。

1）使用研究药物的临床试验（即，临床药理学、探索性及确证性试验{X-XX期}）；

2）已批准适应症的上市药物进行的临床试验（即，治疗作用研究 X期）；

3）研究药物的其他治疗应用（例如：扩大使用项目，同情使用项目，特殊患者应用，单个患者IND和治疗IND）；

4）支持药品生产工艺变更的临床试验。

DSUR还应包括与研究药物安全性相关的其他重要结果，这些结果可以来自：

1）观察性研究或流行病学研究；

2）非临床研究（毒理和体外研究）；

3）相关DSUR，如对研究药物适用；

4）生产或微生物方面的变更；

5）最近发表的文献研究；

6）结果表明缺乏疗效，并可能由此对受试者的安全造成直接影响的临床试验（例如：若适应症严重或危及生命，基础病情出现恶化）；

7）同类药物的其他相关安全性发现；

8）共同开发方实施的临床试验（如果合同协议允许）^【2】。

研发阶段安全性更新报告(DSUR)是年度报告的一种标准格式，现已被美国、欧盟、日本等国家和地区的药品审评部门广泛接受。美国和欧盟监管机构认为每年递交的DSUR可以满足现有国家和地区的要求，并可取代现行的美国IND年度报告和欧盟年度安全性报告^【2】。

如此就会出现DSUR与定期安全性更新报告（PSUR）在内容上的重复。但我们还是要注意到两者的区别：

DSUR侧重于研究药物，既包括上市前的药物，也包括上市后的、仍在进行临床研发的药物。PSUR则侧重于全面了解经批准的药品的安全性。

DSUR和PSUR都应该是全面、独立的，因为他们侧重于不同的方面，有不同的周期和接收单位^【2】。

（1）已获得批件，但试验没有启动，没有受试者入组时，是否需要撰写DSUR？

答：若当地法律法规有明确要求，则应按照规定持续递交DSUR^【2】。举例来讲，在美国，即使在没有正在进行的或计划开展的临床试验时，申办方仍保持IND处于开放（open）状态，并持续递交年度报告^【2】。

（2）如何确认DIBD(国际研发诞生日)？

答：该日期是申办者在全球任何国家首次获得临床试验实施许可的日期^【2】。如果首个临床试验实施的国家没有正式许可流程，申办者应指定一个适当的日期作为该试验的开始日期^【2】。

（3）DSUR的报告周期如何确定？

答:首先确认DIBD，起始日为DIBD的月和日。DSUR的数据锁定日应该是该DSUR一年报告周期的最后一天^【2】。如果申办者要求，DSUR的数据锁定日可以指定为DIBD月份前一个月的最后一天^【2】。

举例：1st January 2009 – 31st December 2009

           April 17,2010 – April 16,2011

（4）如果在报告周期内修订了IB，但尚未提交相关部门，在撰写DSUR时应以哪版IB作为安全性参考信息？

答：如果在报告周期内修订了IB，应仍以已批准的最新版本的IB为作为安全性参考信息。同时申办者应在DSUR的附件中提供一份最新修订版的IB副本^【2】。

撰写DSUR是检测申办者PV体系的试金石，撰写过程中的难点反映了PV体系中的薄弱环节，申办者应根据公司的实际情况，制定合适的SOP，并详细描述各参与人员的职责，最后实事求是呈现数据和风险，并制定相应的行动措施。